CC BY
565
ЛЕКЦИИ ИД
Клинические признаки синдрома Элерса -Данло и элерсоподобного фенотипа
Трисветова Е.Л.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk
Clinical features of Ehlers - Danlos syndrome and elusive-like phenotype
Резюме. Синдром Элерса - Данло является гетерогенной группой наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в генах коллагена, с клиническими проявлениями в виде гиперрастяжимости кожи, гипермобильности суставов, хрупкости тканей, изменениями сердечно-сосудистой и других систем организма. Диагностические признаки выделенных в классификации 2017 года 13 типов синдрома позволяют своевременно дифференцировать заболевания от других моногенных синдромов и предупреждать развитие серьезных осложнений.
Ключевые слова: синдром Элерса - Данло, общие клинические признаки, симптомы типов, диагностика.
Медицинские новости. — 2018. — №4. — С. 58-64. Summary. Ehlers - Danlos syndrome is a heterogeneous group of hereditary diseases caused by mutations in the collagen genes, wtth clinical manifestations in the form of hyperextension of the skin, hypeimobility of the joints, tissue fragility changes in the cardiovascular and other body systems. Diagnostic signs of the syndrome types identified in the classification of 2017 allow timely differentiation of diseases from other monogenic syndromes and prevent serious complications.
Keywords: Ehlers - Danlos syndrome, general clinical signs, type symptoms, diagnosis. Meditsinskie novosti. - 2018. - N4. - P. 58-64.
Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) представлены моногенными и многофакторными синдромами и состояниями, общими признаками которых являются системные проявления, обусловленные нарушениями строения и/или метаболизма соединительной ткани, часто компонентами ее внеклеточного матрик-са. Для многих моногенных синдромов разрабатывают и обновляют диагностические критерии, позволяющие дифференцировать заболевания, осуществлять мониторинг основных нарушений и проводить профилактику осложнений. Многофакторные фенотипы в большинстве случаев, не имеющие четких критериев, проявляются признаками, подобными моногенным синдромам. Клинический диагноз моногенных синдромов необходимо подтверждать результатами генетических нарушений, которые для многофакторных фенотипов не известны [1]. Нередко прогредиентное течение многофакторного фенотипа приводит к появлению типичных характеристик моногенного синдрома, в связи с чем во многих случаях выявления признаков системного вовлечения соединительной ткани необходимо проспективное наблюдение за пациентом. Течение нераспознанных моногенных синдромов (Мар-фана, Элерса - Данло, несовершенный остеогенез и т.п.) - неблагоприятное
в связи с осложнениями, вызывающими необратимые и фатальные состояния. Многофакторные состояния протекают благоприятно в случае своевременного выявления и лечения нарушений соединительной ткани.
Определение, исторические
сведения
Синдром Элерса - Данло (СЭД) (синонимы - синдром Черногубова, синдром Meekeren - Ehlers - Danlos, эластическая фибродисплазия, генерализованная фиброэластическая дис-плазия, врожденная мезодермальная дистрофия, мезенхиматоз, гиперэластичность кожи) - это гетерогенная группа системных наследственных заболеваний, обусловленная мутациями в генах коллагена, с клиническими проявлениями в виде гиперрастяжимости кожи, гипермобильности суставов, хрупкости тканей, изменениями сердечно-сосудистой и других систем организма [2, 3]. СЭД относится к моногенным заболеваниям с разными типами наследования, включающими аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный.
О повышенной подвижности суставов писал Гиппократ, в 1682 году упоминал голландский хирург Job van Meekeren. В 1891 году московский врач А.Н. Черногубов на заседании Московского общества дерматовене-
рологов сделал сообщение о заболевании, симптомы которого включали повышенную растяжимость кожи, разболтанность суставов, хрупкость кожи и сосудов, обусловленных системной неполноценностью соединительной ткани. В дальнейшем, в 1901 году, датский врач E. Ehlers представил описание заболевания, при котором помимо повышенной подвижности суставов, растяжимости и хрупкости кожи, отметил геморрагии. Дополнил описание заболевания в 1908 году французский врач H.A. Danlos, выявивший псевдоопухолевые образования на выступающих участках тела [2-4].
Классификация
В 1988 году впервые систематизированы знания и разработаны диагностические критерии СЭД (Берлинские критерии), включавшие 11 подтипов с большими и малыми критериями. В дальнейшем, в 1998 году, результаты биохимических и молекулярных исследований позволили пересмотреть клинические признаки многих подтипов, и на основании результатов новых исследований классификацию пересмотрели, описав 6 подтипов СЭД (Вильфраншские критерии) [4, 5].
За истекшие два десятилетия после опубликования Вильфраншских критериев появились новые наблюде-
НЯ Международная классификация СЭД, характер наследования и генетические нарушения (2017) [6]
Клинический подтип СЭД Наследование Основные гены Протеин
Классический АД Главные: COL5A1, COL5A1 редко: COL1A1 Тип V коллагена
Подобный классическому АР TNXB Тенасцин XB
Сердечно-клапанный АР COL1A2 Тип I коллагена
Сосудистый АД Главные: COL3A1, редко: COL1A1 Тип III коллагена Тип I коллагена
Гипермобильный АД Неизвестно Неизвестно
Артрохалазия АД COL1A1, COL1A2 Тип I коллагена
Дерматоспараксис АР ADAMTS2 ADAMTS2
Кифосколиотический АР PLOD1 LH1
Синдром хрупкой роговицы АР ZNF469, PRDM5 ZNF469, PRDM5
Спондилодиспластический АР B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13 b4GalT7, b3GalT6, ZIP13
Мышечноконтрактурный АР CHST14, DSE D4ST1, DSE
Миопатический АД или АР COL12A1 Тип XII коллагена
Периодонтальный АД C1R, C1S C1r, C1s
Примечание: АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный.
ния, обосновывающие клинические и генетические признаки 13 подтипов СЭД (табл.) [6].
Распространенность
Распространенность СЭД составляет около 1:5 000 популяции для всех типов, при этом гипермобильный тип встречается в половине всех зарегистрированных случаев. У представителей различных национальностей показатель распространенности гипермобильного типа вариативен: в кавказской популяции частота составляет 0,2-0,6%, у африканцев еще выше. Соотношение мужчин и женщин с СЭД составляет 1:8. Классический тип СЭД встречается 1 на 20 000-40 000 населения. Сосудистый тип наблюдается редко, данные о распространенности меняются, считают, что этот тип характерен для 1 из 250 000 человек [4, 5].
Артрохалазия и кифосколиотический тип описаны менее, чем у 100 человек во всем мире, еще реже встречается дерматоспараксис - описано 10 случаев в мире [5].
Клинические признаки
Для большинства подтипов СЭД характерными признаками являются изменения кожи и суставов [4, 7]. Вместе с тем нарушения соединительной ткани присутствуют во многих органах и изменяют функциональное состояние многих систем организма.
Отмечают следующие клинические особенности СЭД, совокупность которых зависит от подтипов заболевания [2, 7, 8].
- Кожа: повышенная в разной степени эластичность и хрупкость, легкое появление синяков, растяжение рубцов; появление разрывов кожи часто на лбу, коленях, локтях.
- Суставы: слабость, генерализованная гипермобильность, pes planus; спонтанные дислокации и подвывихи часто в межфаланговых, локтевых, плечевых, коленных суставах.
- Сердечно-сосудистые: головокружение, сердцебиение, вегетативные нарушения; случайные аномалии клапанов сердца, при сосудистом подтипе - разрывы сосудов, опасные для жизни.
- Желудочно-кишечный тракт: абдоминалгии, тошнота, синдром раздраженного кишечника, запоры, при некоторых подтипах - дивертикулы и разрывы кишечника, пролапс прямой кишки.
- Скелетно-мышечная система: грыжи, снижение тонуса мышц, замедленное моторное развитие, при некоторых подтипах кифосколиоз, аномалии зубов.
- Органы зрения: при некоторых подтипах аномалии глазного яблока и роговицы.
- Органы слуха: шум в ушах в связи со слабостью крепления слуховых косточек.
- Урогенитальные органы: пролапс влагалища и матки, акушерские осложнения - тошнота, ранний разрыв оболочки плода, стремительные роды, травмы промежности и влагалища; редко - разрыв матки во время беременности при сосудистом типе.
- Системные: усталость, утомляемость, нарушения сна.
- Психологические: беспокойство, депрессия.
- Стоматологические: хроническая дислокация височно-нижнечелюстного сустава.
Диагностика
Диагностика начинается с физи-кального обследования и включает выявление клинических признаков, характерных для СЭД: оценка гипермобильности суставов с использованием шкалы Beighton, поиск аномальных рубцов и тестирование кожи (мягкость, хрупкость, растяжимость), выявление осложнений, обусловленных СЭД и семейный анамнез [6].
Генетическая гетерогенность и фе-нотипическая изменчивость группы СЭД обусловливает клиническое сходство между подтипами, а также другими ННСТ. Окончательный диагноз СЭД необходимо подтверждать молекулярным тестированием. Для большинства
подтипов СЭД идентифицированы мутации генов, кодирующих коллаген или генов, кодирующих коллагенообра-зующие ферменты. В случае отсутствия генетического тестирования проводят электронную микроскопию биоптатов кожи с оценкой структуры коллагена. Отсутствие результатов, подтверждающих предполагаемый диагноз, не исключает СЭД [6].
Общие принципы лечения
Несмотря на то, что пациенты с мягкими проявлениями СЭД не нуждаются в специализированном лечении, необходимы консультации многих специалистов для оценки органных изменений. При тяжелых проявлениях синдрома лечение и наблюдение осуществляют профильные специалисты. Стратегия лечения зависит от типа СЭД. Для пациентов всех типов рекомендуют физиотерапевтические методы лечения (при мышечной гипотонии, осложнениях гипермобильности суставов и т.п.), психотерапию (при хронической боли, вегетативных расстройствах), симптоматическое лечение в зависимости от характера нарушений, целипролол (селективный р-адреноблокатор с внутренней сим-патомиметической активностью) для предотвращения диссекции и разрыва артерий при сосудистом подтипе СЭД, бережное отношение к тканям и коже при травмах и оперативных вмешательствах, аскорбиновую кислоту при кровоточивости, генетическое консультирование [9].
Клинические признаки типов СЭД
1. Классический тип (в каталоге генов и генных болезней - ОМ1М #130000)
Классический тип СЭД наследуется аутосомно-доминантно.
Клинические критерии классического типа СЭД включают большие и малые диагностические признаки [10].
Большие диагностические критерии:
1. Гиперрастяжимость кожи и атро-фические рубцы.
2. Генерализованная гипермобильность суставов.
Малые диагностические критерии: легко появляющиеся кровоизлияния; мягкая текстура кожи (гладкая бархатистая кожа); хрупкость кожи; моллюско-видные псевдоопухоли; подкожные узелки-сфероиды; грыжа в настоящее время или в анамнезе; эпикантус; осложнения гипермобильности суставов (растяжения,
подвывих/вывих, боль, плоскостопие); семейная история родственника первой линии, которая отвечает клиническим критериям СЭД.
Диагноз устанавливают в случае наличия большого критерия 1 либо большой критерий 2 плюс не менее трех из восьми малых критериев.
Окончательный диагноз требует подтверждения молекулярным тестированием. У большинства пациентов (более 90%) с классическим типом СЭД диагностируют гетерозиготную мутацию в одном из генов, кодирующих коллаген типа V (СО1.5А1 и О5А2), редко - специфические мутации в генах, кодирующих коллаген типа I.
Оценку состояния кожи проводят в определенных участках тела: кожа является гиперрастяжимой, если ее можно растянуть на 1,5 см в дисталь-ной части предплечий и тыла кисти; на 3 см - в области шеи, локтей и коленей; на 1 см - на ладонной поверхности кисти.
Атрофические рубцы в зависимости от тяжести течения могут варьировать, у большинства пациентов выявляют обширные рубцы на разных участках тела. Рубцы после хирургических вмешательств следует оценивать осторожно, анализируя течение послеоперационного периода.
Гипермобильность суставов оценивают по шкале Beighton - сумма более 5/9 баллов считается положительной. Поскольку гипермобильность суставов снижается с возрастом, у немолодых пациентов с гипермобильностью менее 5/9 баллов и анамнестическими указаниями на гипермобильность тест считают положительным.
Аномалия текстуры кожи определяется при прикосновении. Моллюсковидные псевдоопухоли - мясистые образования в области давления над локтевыми или коленными суставами, нередко возникают в области атрофических рубцов.
Легкие кровоподтеки можно наблюдать на любом участке тела, включая нетипичные локации (спина, щеки). Кожа претибальной области у пациента с СЭД часто остается окрашенной ге-мосидерином в результате предыдущих кровоизлияний (синяков).
Подкожные узелки или сфероиды представлены маленькими, кисто-подобными, плотными образовани-
ями, подобными узелкам, свободно перемещающимся под кожей над костными выступами ног и рук. Они встречаются примерно у одной трети пациентов с СЭД, многочисленные, ощущаются, как твердые зерна риса. Рентгенологически обнаруживают внешний кальцифицированный слой с полупрозрачной сердцевиной. Сфероиды представляют собой подкожные жировые образования, некрово-снабжающиеся, фиброзированные и кальцифицированные.
Эпикантус - складка у внутреннего угла глаза, частично прикрывающая слезный бугорок.
2.. Подобный классическому тип или тип с дефицитом тенасцина Х (OMIM #606408)
Это очень редкое состояние похоже на классический СЭД, с характерными изменениями кожи без атрофических рубцов, иногда с признаками гипермобильности суставов. Наследование аутосомно-рецессивное [11].
Большие диагностические критерии:
1. Повышенная эластичность и бархатистая текстура кожи без атрофических рубцов.
2. Генерализованная гипермобильность суставов без рецидивов дислокаций (чаще всего плеча и лодыжки).
3. Легкое появление кровоизлияний на коже.
Малые диагностические критерии: деформация стопы (широкая/пухлая передняя часть стопы), брахидактилия с избыточной кожей, рes planus; hallux valgus; пьезогенные папулы; отеки ног при отсутствии сердечной недостаточности; слабая проксимальная и дистальная мышечная слабость; аксональная по-линейропатия; атрофия мышц рук и ног; акрогерия, молоткообразные пальцы, клинодактилия, брахидактилия; пролапс влагалища и/или матки.
Подобный классическому тип вызван полным отсутствием тенасцина ХВ -гликопротеина, секретируемого фибро-бластами кожи, в результате снижается плотность коллагена и фрагментируются эластичные волокна.
Диагностика типа подобного классическому проводится при наличии трех больших критериев и семейной истории с аутосомно-рецессивной передачей. Для окончательного диагноза требуется молекулярное тестирование.
Пьезогенные папулы - грыжи жировой ткани пяток, выглядят как круглые, слегка выступающие папулоподобные образования цвета кожи диаметром до 1 см, располагающиеся симметрично на поверхности пяток. Появление пье-зогенных папул обусловлено давлением и выпячиванием жировой ткани через дефекты в коже [12].
3. Сердечно-клапанный тип (OMIM #225320)
Редкий тип СЭД, распространенность 1:1 000 000. Сердечно-клапанный тип относится к тяжелым типам СЭД, обусловленным гетерозиготными мутациями в гене коллагена типа 1, с аутосомно-рецессивным наследованием [13, 14].
Большие диагностические критерии:
1. Серьезные прогрессирующие сердечно-клапанные проблемы (аортальный клапан - аортальная регурги-тация, митральный клапан - митральная регургитация, пролапс митрального клапана).
2. Вовлечение кожи: повышенная растяжимость, атрофические рубцы, тонкая кожа, легко появляющиеся кровоизлияния. Гипермобильность суставов -генерализованная или ограниченная мелкими суставами.
Малые критерии: паховая грыжа, деформация грудины (преимущественно экскавация), дислокация суставов, деформация стоп: плоскостопие, плоскостопие с медиальной девиацией стопы, hallux valgus.
Диагностика основывается на характерных тяжелых прогрессирующих поражениях митрального или аортального клапана сердца (большой критерий 1) и семейной истории, совместимой с аутосомно-рецессивным наследованием, либо один большой критерий и, по меньшей мере, два малых критерия.
Окончательный диагноз требует подтверждения молекулярным тестированием с выявлением полного отсутствия про а2-цепи коллагена I типа. Как при всех типах СЭД, отсутствие подтверждающих генетических данных не исключает диагноза, поскольку глубокие интронные мутации могут остаться незамеченными молекулярными методами [14].
4. Сосудистый тип (OMIM #130050)
Один из самых тяжелых типов СЭД,
наследование аутосомно-доминантное с гетерозиготной мутацией генов, ко-
дирующих коллаген типа III. Редко при сосудистом типе выявляют мутацию в гене COL1A1. Течение сосудистого типа СЭД нередко катастрофическое в связи с внезапным разрывом артерии. У беременных риск смерти - 5,3%. Распространенность сосудистого типа СЭД 1:50 000-200 000 населения [15]. Исследователи считают, что мягкие фе-нотипические формы, вероятно, не диагностируют [16].
Большие диагностические критерии:
1. Семейная история сосудистого типа СЭД с документированным вариантом мутации гена коллагена типа III.
2. Разрыв артерии в молодом возрасте (с предшествующим появлением аневризмы или спонтанный).
3. Спонтанная перфорация сигмовидной кишки в отсутствии дивертику-лярной болезни или патология другой кишки.
4. Разрыв матки в третьем триместре беременности при отсутствии в анамнезе предыдущего кесарева сечения и/или тяжелого разрыва промежности.
5. Каротидно-кавернозный свищ в отсутствии травматического повреждения.
Малые диагностические критерии: кровоизлияния на коже на нетипичных участках (щеки, спина), не связанные с травмами; тонкая полупрозрачная кожа с видимой венозной сетью; характерное лицо: «лицо мадонны», мягкие ушные раковины, узкие красные губы, тонкий нос, выпуклые глаза (пучеглазие), спонтанный пневмоторакс; акрогерия; косолапость эквиноварусная; врожденная дислокация тазобедренного сустава; гипермобильность мелких суставов; разрывы мышц или сухожилий; кератоконус; рецессия и хрупкость десен; раннее развитие варикозных вен (до 30 лет у нерожавших женщин).
Диагноз устанавливают в случае семейного анамнеза, разрыва или дис-секции артерии в возрасте до 40 лет, или беспричинного разрыва сигмовидной кишки либо спонтанного пневмоторакса в комбинации с другими малыми диагностическими критериями.
5. Гипермобильный тип (OMIM #130020)
Диагноз гипермобильного типа включает, в том числе, прежде само-
стоятельный синдром генерализованной гипермобильности. Основывается на клинических данных, поскольку молекулярно-генетические нарушения неизвестны, что, вероятно, указывает на гетерогенность типа. Наследование аутосомно-доминантное. Диагностика гипермобильного типа СЭД возможна в случае выявления всех трех характерных критериев [6, 17, 18].
Критерий 1 - генерализованная гипермобильность суставов с оценкой в баллах по шкале Beighton с учетом возраста пациента: > 6/9 для детей и подростков, >5/9 для мужчин и женщин до 50 лет, >4/9 для мужчин и женщин старше 50 лет.
Критерий 2 - два или более из следующих характеристик (А-С) должны присутствовать для выявления гипермобильного синдрома СЭД.
А - системное вовлечение соединительной ткани (необходимо пять признаков): 1) мягкая бархатистая текстура кожи; 2) легкая гипермобильность суставов; 3) необъяснимые стрии на спине, бедрах, в паховой области, груди или на передней стенке живота у подростков, мужчин или нерожавших женщин без значительных колебаний веса; 4) двусторонние пьезогенные папулы на пятках; 5) рецидивирующие или множественные абдоминальные (пупочная, паховая) или в области голени грыжи; 6) атрофические рубцы, по меньшей мере, на двух участках, без образования папиросных рубцов или участков гемосидероза; 7) про-лабирование тазового дна, прямой кишки или матки у детей, мужчин или женщин без ожирения или других предшествующих состояний; 8) скученность зубов и высокое или узкое небо; 9) арахнодактилия, выявленная при положительном тесте Steinberg и тесте запястья; 10) отношение размаха рук к росту >1,05; 11) пролапс митрального клапана умеренный или значительный по эхокардиографическим критериям; 12) дилатация корня аорты Z>2.
В - положительная семейная история с одним или более родственников, независимо от признаков СЭД в настоящее время.
С - костно-мышечные признаки (по меньшей мере, один): 1) боль в области опорно-двигательного аппарата в двух или более конечностях, повторяющаяся ежедневно в течение 3 месяцев; 2) хрони-
ческая распространенная боль в течение 3 месяцев; 3) рецидивирующая дислокация суставов или нестабильность при отсутствии травм (а и б): а) три или более нетравматических дислокации в одном и том же суставе или два эпизода нетравматической дислокации в двух и более разных суставах, возникающие в разное время; б) медицинское подтверждение нестабильности в двух или более суставах, не связанной с травматическим поражением.
Критерий 3 - все следующие признаки должны присутствовать в случае диагностики гипермобильного типа СЭД: отсутствие повышенной хрупкости кожи; исключение других наследуемых или приобретенных нарушений соединительной ткани, в том числе, аутоиммунных; исключение альтернативных диагнозов, сопровождающихся гипермобильностью или мышечной гипотонией, другие ННСТ (нейромускулярные заболевания, синдром Марфана), скелетные дисплазии.
Подтверждением других заболеваний и состояний служат клинические данные и молекулярно-генетическое исследование.
Помимо основных критериев гипермобильного типа СЭД встречаются симптомы, которые не обладают высокой чувствительностью и не включены в диагностические признаки: нарушение сна, усталость, постуральная тахикардия, функциональные желудочно-кишечные расстройства (абдоминалгия, синдром раздраженного кишечника), беспокойство, депрессия, панические атаки, дисфункция мочевого пузыря, склонность к тошноте, генерализованная боль, головная боль [18].
6. Артрохалазия (ОМ1М #130060)
Артрохалазия относится к редким тяжелым типам СЭД с аутосомно-доми-нантным наследованием. В мире описано 30 случаев [19].
Большие диагностические критерии:
1. Врожденная двусторонняя дислокация тазобедренных суставов.
2. Тяжелый гипермобильный синдром с множественными дислокациями/подвывихами.
3. Гиперрастяжимость кожи.
Малые критерии: мышечная гипотония; кифосколиоз; мягкая остеопения (при рентгенологическом исследовании); хрупкость тканей, атрофические рубцы; легкие кровоподтеки.
Диагностика возможна при наличии больших критериев 1 и 2 или большого критерия 2 и, по меньшей мере, двух малых критериев.
Подтверждают диагноз молеку-лярно-генетическим тестированием с выявлением гетерозиготных мутаций в генах СОиА1 или СОИА2, при невозможности выполнения генетического тестирования - биохимическое исследование коллагена.
7. Дерматоспараксис (ОМ1М #225410)
Дерматоспараксис относится к редким типам СЭД с аутосом-но-рецессивным наследованием, диагностируют при рождении или до 2-летнего возраста ребенка. Распространенность дерматоспараксиса составляет 1: 1 000 000. Тип обусловлен гетерозиготной мутацией в гене ADAMTS2 [20].
Большие диагностические критерии:
1. Чрезвычайная хрупкость кожи, разрывы кожи при рождении или в пост-натальном периоде.
2. Характерные черепно-лицевые признаки, определяемые при рождении, в младенчестве или в детстве.
3. Излишняя кожа со складками в области запястий и лодыжек.
4. Морщинистая кожа ладоней.
5. Обширные кровоизлияния с образованием гематом.
6. Пупочная грыжа.
7. Задержка постнатального роста.
8. Короткие конечности (руки и ноги).
9. Перинатальные осложнения, вызванные хрупкостью нервной ткани.
Малые диагностические критерии: мягкая бархатистая текстура кожи; гиперрастяжимость кожи; атрофические рубцы; гипермобильность суставов; в результате хрупкости тканей - разрывы мочевого пузыря, диафрагмы, пролапс прямой кишки; задержка моторного развития; остеопения; гирсутизм; аномалии зубов; страбизм.
Черепно-лицевые признаки включают выпуклые глаза с припухшими веками и избыточной периорбитальной кожей; эпикантус, уменьшающий глазную щель; голубые склеры; широкие поздно закрывающиеся роднички или широкие швы черепа; гипоплазию подбородка.
Перинатальные осложнения, вызванные хрупкостью соединительной ткани, проявляются врожденными переломами
черепа, внутримозговыми кровоизлияниями, рыхлой пуповиной, врожденными разрывами кожи, неонатальным пневмотораксом.
Для диагностики дерматоспараксиса необходимо наличие больших критериев 1 и 2, а также еще один большой критерий и/или три малых критерия.
Подтверждают диагноз посредством молекулярно-генетического тестирования, выявляющего мутации гена ADAMTS2, кодирующего ADAMTS2, основную проколлаген I ^протеиназу. При невозможности провести генетическое тестирование исследуют структуру коллагена, выявляя нарушения в фибриллах, подобные изменениям при атрохалазии, поэтому недостаточно одного метода для подтверждения диагноза.
9. Кифосколиотический тип (ОМ1М #225400)
Относится к редким типам - описано 60 случаев в мире. Аутосомно-рецессив-ное наследование [21, 22].
Большие диагностические критерии:
1. Врожденная мышечная гипотония.
2. Врожденный или с ранним началом кифосколиоз (прогрессирующий или непрогрессирующий).
3. Гипермобильность суставов с дислокациями/подвывихами (плечевой, тазобедренный, коленный).
Малые диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, хрупкость кожи, разрывы/аневризм артерий среднего калибра, остеопения/остеопороз, голубые склеры, грыжа (пупочная или паховая), деформация грудины, мар-фаноидный габитус, эквиноварусная косолапость, нарушения рефракции (миопия, гиперметропия).
К ген-специфическим малым критериям относятся следующие:
1. PLOD1: хрупкость кожи (легкое появление синяков, рыхлая кожа, плохое заживление ран, атрофические рубцы); хрупкость склеры и тканей глазного яблока; микрокорнеа; лицевые дис-морфии.
2. FKBP14: врожденное снижение слуха; фолликулярный гиперкератоз; мышечная атрофия; дивертикулы мочевого пузыря.
У большинства пациентов определяют мутации в гене PLOD1, кодирующем коллаген-модифицирующий фермент, участвующий в биосинтезе коллагена.
Лабораторное подтверждение ки-фосколиотического типа СЭД начинают с количественного определения дезок-сипиридинолина (Dpyr) и пиридинолина (Pyr) методом жидкостной хроматографии. Увеличенное отношение Dpyr/ Pyr является высокочувствительным и специфическим тестом на кифосколиотический тип СЭД, вызванный мутациями PLOD1, FKBP14.
10. Синдром хрупкой роговицы (OMIM #229200)
Редкий тип с аутосомно-рецессив-ным наследованием, вызван мутацией в гене PRDM5 [22, 23].
Большие диагностические критерии:
1. Тонкая роговица с/без разрывов (толщина <0,40 мм в центральной части).
2. Раннее начало прогрессирующего кератоконуса.
3. Раннее начало прогрессирующего кератоглобуса.
4. Голубые склеры.
Малые диагностические критерии: энуклеация или рубцы роговицы вследствие разрыва; прогрессирующее истончение стромы роговицы, экскавация в центральной части; близорукость высокой степени с нормальной или увеличенной осью глазного яблока; отслойка сетчатки; прогрессирующая глухота со смешанными нарушениями проводимости; гиперчувствительные барабанные перепонки; дисплазия тазобедренных суставов; гипотония в младенчестве; сколиоз; арах-нодактилия; гипермобильность дистальных суставов; полая стопа, hallux valgus; мягкая контрактура пальцев (часто 5-го пальца); мягкая бархатистая тонкая кожа.
К диагностически значимым относят большой критерий 1 и еще один большой критерий или три малых критерия.
Проводят молекулярный скрининг с помощью выравнивания панели генов, включающей ZNF469 и PRDM5.
11. Спондилодиспластический (OMIM #615349, #130070, #612350)
Редкий тип СЭД, с аутосомно-ре-цессивным наследованием, обусловлен гетерозиготной мутацией гена B3GALT6, B4GALT7, SLC39A13 [24, 25].
Большие диагностические критерии:
1. Низкий рост.
2. Мышечная гипотония (от тяжелой при рождении до мягкой).
3. Искривление конечностей.
Малые критерии: гиперрастяжимость
кожи, она мягкая, тонкая; плоскостопие;
замедление моторного развития; остеопе-ния; замедленное умственное развитие.
Ген-специфичные критерии:
1. B4GALT7: радиоульнарный синостоз; двусторонние контрактуры локтевых суставов или ограничение движения в локтевом суставе; гипермобильность суставов; одиночная поперечная складка ладони; характерные черепно-лицевые изменения; характерные рентгенологические данные; тяжелая гиперметропия; мутная роговица.
Характерные черепно-лицевые особенности, связанные мутациями в гене B4GALT7, включают: треугольное лицо, широко расставленные глаза, проптоз (выпадение глазного яблока), узкий рот, низко посаженные ушные раковины, редкие волосы на голове, аномалии зубов, плоское лицо, широкий лоб, голубые склеры, расщелину неба и раздвоенный язычок.
При рентгенологическом исследовании в случае мутации в гене B4GALT7 выявляют радиоульнарный синостоз, метафизарный «факел», остеопению, подвывих или дислокацию головки лучевой кости, короткие ключицы с широкими медиальными концами.
2. B3GALT6: кифосколиоз (врожденный или раннее начало, прогрессирующий); гипермобильность суставов генерализованная или ограниченная дистальными суставами с дислокацией; контрактуры суставов, часто рук (врожденные или прогрессирующие); необычные пальцы - тонкие, зауженные, арахнодактилия или лопаткообразные с широкими дистальными фалангами; стопы equinovarus; характерные череп-но-лицевые изменения; обесцвечивание зубов, диспластические зубы; рентгенологические особенности; остеопороз с множественными спонтанными переломами; аневризма восходящей аорты; гипоплазия легких, рестриктивные заболевания легких.
Мутации в гене B3GALT6 вызывают черепно-лицевые дисморфии в виде гипоплазии средней части лица, выступающие лобные бугры, проптоз, голубые склеры, опущенные наружные углы глазной щели (антимонголоидный разрез), вдавленную переносицу, длинную верхнюю губу, низко расположенные ушные раковины, микрогнатию, аномалии зубного ряда, расщелины неба, редкие волосы.
Рентгенологические особенности в случае мутации в гене B3GALT6 проявляются в виде платиспондилии (уплощение позвонков в одном или нескольких участках), передние остеофиты позвоночника, короткие подвздошные кости, выдающийся малый вертел, дис-плазия вертлужной впадины, метафизар-ный «факел», метафизарная дисплазия головки бедренной кости, нарушение функции локтевого сустава, дислокация головки лучевой кости, искривление длинных костей, генерализованный остео-пороз, зажившие переломы.
3. SLC39A13: выступающие глаза с голубыми склерами; руки с морщинистыми ладонями; атрофия мышц тенара и тонкие пальцы; гипермобильность дис-тальных суставов; рентгенологические особенности (как в случае мутации гена B3GALT6).
Диагностические критерии, характерные для спондилодиспластического типа СЭД: большие критерии 1 и 2, а также рентгенологические особенности и не менее трех малых критериев, общих или характерных для данного типа. Необходимо подтверждение диагноза посредством молекулярного тестирования с выявлением гетерозиготной мутации в гене B4GALT7 или B3GALT6 либо SLC39A13, биохимические методы исследования.
11. Мышечно-контрактурный тип (ОМ1М #601776, #615339)
Мышечно-контрактурный тип СЭД относится к редким типам с аутосомно-рецессивным наследованием [26].
Большие диагностические критерии:
1. Врожденные множественные контрактуры (аддукционные) и/или косолапость.
2. Черепно-лицевые дисморфии, проявляющиеся при рождении или в детстве.
3. Кожа: гиперрастяжимость, хрупкость, склонность к легкому появлению кровоизлияний, атрофические рубцы, повышенная складчатость ладоней.
Малые критерии: рецидивирующие/ хронические дислокации суставов; деформация грудины (плоская или вдавленная); деформация позвоночника (сколиоз, кифосколиоз), своеобразная форма пальцев (тонкие, зауженные, цилиндрические); прогрессирующая деформация стоп (плоскостопие, валь-
гусная, полая); обширные подкожные гематомы; хронический запор; дивертикулы толстой кишки; пневмоторакс/ гемопневмоторакс; нефролитиаз/ци-столитиаз; гидронефроз; косоглазие, крипторхизм у мужчин; нарушения рефракции (близорукость, астигматизм); глаукома.
При рождении или в раннем детстве ориентируются на большие критерии 1 и 2; в подростковом и зрелом возрасте -большие критерии 1 и 3. Молекулярное тестирование обязательно для подтверждения диагноза.
Черепно-лицевые дисморфии включают следующие признаки: широкий родничок, гипертелоризм, короткие глазные щели с опущенными наружными углами, голубые склеры, короткий нос с гипопластической перегородкой преддверия, низко посаженные и ротированные ушные раковины, высокое небо, длинная ротовая полость с тонкой верхней губой, маленький рот, микро-ретрогнатия.
Мышечно-контрактурный тип СЭД вызван гетерозиготными мутациями в гене CHST14, кодирующем D4ST1. Несколько мутаций были идентифицированы в гене DSE, кодирующем DSE, у пациентов с аналогичным фенотипом.
12. Миопатический тип (ОМ1М #616471)
Редкий тип СЭД с аутосомно-доми-нантным или аутосомно-рецессивным наследованием [6, 27].
Большие диагностические критерии:
1. Врожденная мышечная гипотония и/или мышечная атрофия, которая уменьшается с возрастом.
2. Проксимальные контрактуры суставов (коленный тазобедренный, локтевой).
3. Гипермобильность дистальных суставов.
Малые критерии: мягкая рыхлая текстура кожи, атрофические рубцы, задержка моторного развития.
К диагностическим признакам относят большой критерий 1 и еще один большой критерий и/или не менее трех малых критериев.
Миопатический тип СЭД обусловлен мутациями в гене COL12А1, кодирующем тип XII коллагена.
13. Периодонтальный тип (OMIM #130080)
Относится к редким типам СЭД с аутосомно-доминантным наследованием [28].
Большие диагностические критерии;
1.Тяжелый и трудноразрешимый периодонтит с раннего детства.
2. Отстоящая десна.
3. Претибиальные бляшки.
4. Семейная история, отвечающая клиническим критериям.
Малые критерии: легкое образование кровоподтеков; гипермобильность, часто в области дистальных суставов; гиперрастяжимость и хрупкость кожи, аномальные рубцы (широкие или атро-фические); часто инфекционные заболевания; грыжи; марфаноидные черты лица; акрогерия; просвечивающие через кожу сосуды.
К диагностическим относятся большой критерий 1 или большой критерий 2 плюс не менее двух других больших и одного малого критерия.
Периодонтальный тип СЭД вызван гетерозиготными мутациями в гене C1R или C1S.
Диагностические клинические признаки СЭД являются основополагающими для выявления заболевания. Исследователи отмечают значительную вариативность симптомов - от мягких, не вызывающих функциональных системных расстройств, до тяжелых, обусловливающих серьезные осложнения не совместимые с жизнью. В случае несоответствия клинических признаков определенному типу СЭД диагностируют элерсоподобный фенотип и наблюдают за пациентом, мониторируя клинические нарушения физикальными, инструментальными, лабораторными и генетическими методами [1]. Таким образом, после исключения СЭД и моногенных ННСТ с элерсоподобным фенотипом возможно установление диагноза элерсоподобного фенотипа, включающего состояния от «неполного» СЭД до легких и клинически менее значимых состояний.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Диагностика и лечение наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани: Нац. клинич. рек. - Минск, 2015. - 48 с.
2. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: Рук-во для врачей. - СПб, 2009. - 704 с.
3. Byers P.H., Murray M.L. // J. Invest. Dermatol. -2012. - Vol.132. - E6-E11.
4. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B., et al. // Am. J. Med. Gen. - 1998. - Vol.77. - P.31-37.
5. Castori M. // Dermatol. - 2012. - Vol.12. - P.751-768.
6. Malfait F, Francomano C., Byers P., et al. // Am. J. Med. Genet. - 2012. - Vol.175. - P.8-26.
7. Dolan A.L., Mishra M.B., Chambers J.B., Gra-hame R. // Br. J. Rheumatol. - 1997. - Vol.36. -P.459-462.
8. Nelson A.D., Mouchli M.A., Valentin N., et al. // Neuro-gastroenterol. Motil. - 2015. - Vol.27, N11. -P.1657-1666.
9. Pyeritz R.E., Loeys B. // Am. J. Med. Genet. -2012. - Vol.158. - P.42-49.
10. Bowen J.M., Sobey G.J., Burrows N.P., et al. // Am. J. Med. Genet. - 2017. - Vol.175, N1. - P.27-39.
11. Schalkwijk J., Zweers M.C., Steijlen P.M., et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.345. - P.1167-1175.
12. Poppe H., Hamm H. // J. Pediatr. - 2013. -Vol.163. - P.1788.
13. Malfait IF, Symoens S., Coucke P., et al. // J. Med. Genet. - 2006. - Vol.43. - E36.
14. Schwarze U., Hata R.-I., McKusick VA., et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol.74. - P.917-930.
15. Shalhub S., Black J.H., Cecchi A.C., et al. // J. Vasc. Surg. - 2014. - Vol.60. - P.160-169.
16. Byers P.H., Pepin M.G., Schwarze U., et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol.73. - P.206.
17. Tinkle B., Castori M., Berglund B., et al. // Am. J. Med. Gen. - 2017. - Vol.175, N1. - P.48-69.
18. Remvig L., Jensen D.V., Ward R.C. // J. Rheumatol. - 2007. - Vol.34. - P.798-803.
19. Klaassens M., Reinstein E., Hilhorst-Hofstee Y, et al. // Clin. Genet. - 2012. - Vol.82, N2. - P.121-130.
20. Damme T.V., Colige A., Syx D., et al. // Genetics in Medicine. - 2016. - Vol.18, N9. - P.882-891.
21. Rohrbach M., Vandersteen A., Yis U., et al. // Or-phanet. J. Rare Dis. - 2011. - Vol.6. - P.46.
22. Al-Hussain H., Zeisberger S.M., Huber P.R., et al. // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol.124. - P.28-34.
23. Burkitt Wright E.M.M., Porter L.F, Spencer H.L., et al. // Orphanet. J. Rare Dis. - 2013. - Vol.8. - P.68.
24. Castori M., Tinkle B., Levy H., et al. // Am. J. Med. Genet. - 2017. - Vol.175, N1. - P.148-157.
25. Faiyaz-Ul-Haque M., Zaidi S.H., Al-Ali M., et al. // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol.128. - P.39-45.
26. Malfait IF, Syx D., Vlummens P., et al. // Hum. Mutat. - 2010. - Vol.31. - P.1233-1239.
27. Voermans N.C., van Alfen N., Pillen S., et al. // Ann. Neurol. - 2009. - Vol.65. - P.687-697.
28. Reinstein E., DeLozier C.D., Simon Z., et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2013. - Vol.21, N2. - P.233-236.
Поступила 28.08.2017 г.
